| 下一頁 | 章節選單 | 主選單 | 上一頁 | Veronique Greenwood 大新聞 2025 年 7 月 17 日 上午 6:00 人工智慧藥物在哪裡？ 在一個有 90% 的藥物候選者在上市前失敗的產業中，少數新創公司正押上所有身家，利用人工智慧來打破這種困境。 播放/暫停按鈕 影片：Balarama Heller 新藥通常源於一場悲劇。 Peter Ray 知道這一點。他出生在現在的辛巴威，是位機械師和放射線技師的孩子，在辛巴威解放戰爭期間，他和家人逃往南非。他還記得 1980 年的旅程，當時他們乘坐裝甲車隊行進。當陽光炙熱地照耀時，一位士兵教了 8 歲的 Ray 如何使用機槍。但他的母親不得不頻繁地停車。她感覺不太舒服。 開普敦的醫生診斷她患有癌症。Ray 記得他陪她去接受放射線治療，記得醫院的房間，還有造口袋。她喜歡海灘，喜歡在水與陸地相遇的線上散步。但她越來越難去海灘。有時候她會從醫院回家，似乎事情會好轉。Ray 充滿希望。但事情很快又會崩潰。手術、放射線、化療——在 1980 年代可以使用的治療方法——很快就被用盡了。在她去世時，他向她承諾，他將會做出一些改變，無論如何。當時他 13 歲。 Ray 學習成為一位藥物化學家，先在南非，借貸來支付他的學費，然後在利物浦大學。他在英國各家藥企工作過，參與了眾多專案。現在，53 歲的他，是製藥公司 Recursion 的主要藥物設計師之一。
他經常回想著對媽媽的承諾。「這件事伴隨著我一生。」他說，「我必須把對抗癌症的藥物推上市場。」 阻止自己的悲劇發生在他人身上的渴望，或許是強而有力的動力。但藥物研發的過程總是緩慢而艱辛。首先，像 Ray 這樣的化學家會鎖定他們的目標——通常是蛋白質，一長串捲曲和摺疊在一起的胺基酸。他們在電腦螢幕上調出它的模型，看著它在漆黑的虛空中旋轉。他們會注意其表面的曲度和凹陷，那是分子像太空船一樣航行在黑暗中的地方，可以停靠的地方。然後，他們原子一個一個地試著建造這艘太空船。 動畫：Balarama Heller 當新的分子準備好時，化學家會把它傳給生物學家，他們會在溫暖的房間裡用活細胞進行測試。更多悲劇：許多細胞會死亡，原因有時並不明確。生物學非常複雜，新的藥物並不像預期那樣有效。化學家們必須創造另一個，再另一個，不斷調整、微調，往往需要數年時間。一位生物學家 Keith Mikule，來自 Insilico Medicine，告訴我他在另一家藥企的經驗。 經過五年的工作，他們最好的分子出現了意想不到的、危險的副作用，讓他們無法再繼續進行。「有一支大型的化學家團隊，一支大型的生物學家團隊，製作了成千上萬種分子，但沒有取得真正的進展。」他說。
如果一個團隊非常幸運，他們會得到一種在小鼠身上能發揮作用的分子。他們會得到一個機會，可以把它給一小群健康的志願者服用，進行第一階段的臨床試驗。如果志願者保持健康，他們會把它給更多人服用，包括患有相關疾病的人，進行第二階段的臨床試驗。如果病患沒有變得更糟，他們會得到一個機會——第三階段——把它給更多病患服用，盡可能多地，盡可能地讓參與者具有多樣性。
在每個階段，由於很少有人理解和預測的原因，大量的藥物會中途退出。超過 90% 的候選藥物會在過程中失敗。當你遇到藥物獵人時，你可能會小心翼翼、輕聲地問他們，是否曾經有藥物成功上市。「這非常罕見。」Mikule 說，他以個人之名擁有一種藥物 (niraparib，用於卵巢癌)。「我們是獨角獸。」
但 Mikule、Ray 和其他化學家、生物學家正嘗試一種新的方法。當我跟 Ray 聊時，他興奮地想給我看他和 Recursion 的同事們一起研究的分子。這是一種所謂的 MALT1 抑制劑，旨在干擾血液癌細胞的生長。在他的螢幕上，REC-3565 是一系列環狀和線條，就像另一艘骨骼飛船漂浮在虛空中。但它也存在於真實世界中：就在我與 Ray 聊天的前幾週，第一階段的志願者就吞下了一顆小藥丸。Ray 說，這個分子的特別之處，不僅在於它迄今為止已經順利通過了測試，更重要的是 REC-3565 “不會是人類設計出來的”。他認為，他的團隊在沒有使用人工智慧的情況下，不可能做出達到這個階段所需的邏輯飛躍。
隨著全球製藥巨頭們沉迷於人工智慧，Recursion 正是其中一家押上所有資源的初創公司之一。這家公司 12 年前由猶他州的學術研究人員創立，以在各種條件下拍攝細胞圖像，建立一個龐大的圖像資料庫，並利用人工智慧分析這些圖像以識別潛在的新靶點而聞名。去年，Recursion 收購了另一家擁有十年歷史的初創公司——Ray 過去的雇主 Exscientia，該公司開創了使用人工智慧設計小分子的先河。還有其他公司，包括 Mikule 的雇主 Insilico，該公司成立於 2014 年。就在去年，Xaira Therapeutics 獲得了 10 億美元的風險投資，這是多年來最大的生物科技融資輪。 （2024 年唯一另一家獲得相同金額的初創公司是 Safe Superintelligence，由前 OpenAI 頂級研究人員共同創立。）
Recursion 在英國牛津的自動化實驗室中的取樣機器人在工作。 圖片授權：Recursion
目前沒有任何利用人工智慧設計的藥物上市。但 Recursion 和 Insilico 都已經將候選藥物推進到第二階段的臨床試驗，這意味著它們對患者來說是安全的。REC-994 用於腦囊狀畸形，這是一種導致腦部病變的疾病，ISM001-055 用於特發性肺纖維化，這是一種進行性、致命的肺部疾病。更多與人工智慧相關的藥物候選者正在開發中，來自 Insilico、Recursion 和其他公司，包括 Ray 向我展示的那一家。
目前，所有這些分子都像攤開在桌上的撲克牌，正面朝下。人工智慧能否幫助開發出真正有效的藥物，而且比平時更快、更便宜，還是藥物獵人們即將被發另一張輸牌？
1981 年夏天，《福布斯》雜誌封面上的標題宣布了數位藥物發現時代的到來。這篇文章探討了科學家如何使用電腦視覺來選擇在細胞中試驗的最佳分子，希望能打破僵局。Derek Lowe,
一位藥物化學家，同時也是長期經營部落格 In the Pipeline 的作者，回憶起那篇《財富》雜誌的文章讓當時的一些藥物尋找者感到緊張。他在製藥公司 Schering-Plough 工作時，那裡有一個標示著「電腦輔助藥物發現 (CADD)」的房間，裡面塞滿了昂貴的設備。「隔壁的藥物化學家們對此並不太在意，」Lowe 告訴我，「所以他們在門上貼了一個牌子寫著 ‘BADD：腦力輔助藥物發現’。」
電腦確實徹底改變了所有事物。但藥物發現的棘手問題並未隨著滑鼠點擊而消失。經驗豐富的藥物尋找者以帶有偏見的語氣談論組合化學，這是一種試圖透過以隨機順序組裝分子碎片來偶然發現新藥的方法。（這並未奏效，部分原因是這種民主化的方法成本高昂。）計算化學，讓科學家能夠模擬目標分子與藥物之間的相互作用，雖然勉強獲得了認可，但它的成功取決於對目標和候選藥物的精確模型，而這需要實驗室裡傳統的努力。
事實上，隨著對生物完整複雜性的認識加深，棘手問題變得更加棘手。「我們現在要擔心的事比以前多了，」Lowe 說道。由不同突變驅動的癌症對不同的療法有不同的反應。附著在特定受體的藥物與心臟問題有關，因此任何有潛力的新藥候選藥物，如果表現出對該受體的親和力，都必須從考慮範圍中移除。
心臟細胞 Courtesy of Recursion
Recursion 的主要生物學家 Karen Billeci 仍然記得她第一次聽到藥物尋找者提到人工智慧的情形。1993 年的一個清晨，Billeci 正在舊金山灣邊她公司停車場裡和幾位同事一起散步。她們在一家名為 Genentech（後來被 Roche 以 470 億美元收購）的初創公司工作。Billeci 的程式設計師朋友正在探索是否可以使用神經網路——一種機器學習的形式——來尋找患者資訊中的模式，並幫助揭示為什麼有些人對藥物有反應而其他人沒有。「這些很棒的藥物會進入人體，然後失敗，」Billeci 說道。她們在停車場裡討論著，未來是否有一天會…
這款軟體能學習發現他們無法察覺的規律模式。「我們沒有說『訓練』」Billeci 回憶說，「我們還沒有那種詞彙。」 在接下來的幾十年裡，逐漸顯現出 AI 可能能做的不僅僅是從病患資料中辨別模式。2020 年發生了一件事，讓大家對可能實現的可能性有了更具體的體現。在當年的全球競賽中，由 Alphabet 的 DeepMind 打造的 AI 成功預測了蛋白質如何摺疊成最終形態——這在生物學上是一個經典的難題，也是藥物研發人員的一項關鍵任務。DeepMind 的 AI 輕鬆擊敗了所有其他競爭者。來自華盛頓大學的生物化學家 David Baker 因此受到啟發，更深入地研究如何利用 AI 設計新的藥物蛋白質，這項工作後來讓他贏得了 2024 年的諾貝爾化學獎。「我們很快就發展出超越我們之前開發的方法。」他說。（Baker 是 Xaira 的創辦人之一。） 在那之後，AI 還有什麼可能？如果讓它看到所有曾經存在的藥物，以及所有關於它們如何運作的資料，然後放進一個未經測試的分子資料庫中，找出其他值得探索的藥物呢？如果——這也是機器學習討論在 2025 年發展到目前的狀態——軟體能夠吸收人類所產生的所有生物學資訊，並以一種既詭異又深刻的方式，提出完全新的建議呢？
巨噬細胞和肺纖維母細胞 Courtesy of Recursion 有時候，人類在學習，AI 會產生乍看之下不錯，但最終卻是天馬行空、詞不搭嘎的內容，簡直是空洞的文字堆疊。由於藥物研發涉及大量的真實世界測試，因此這些建議不太可能通過這個過程。AI 產生幻覺的最大風險可能是浪費時間和資源。但新藥的失敗率已經很高，因此這些新創公司的科學家認為這項風險是值得冒的。 Peter Ray 望著漂浮在虛空中的 MALT1 抑制劑。「如果我能將藥物推向市場，我就覺得我完成了我的承諾。」他說。他指著…
AI 揭示了一種移除可能造成毒性的分子片段的方法。這是一個從未讓參與其中的任何人類科學家想到的反應。
真正的問題是，使用 AI 設計的分子是否更容易進入市場。流程的最後幾個階段是最昂貴、也是最難預測的。在任何臨床試驗中，要找到合適的受試者都非常困難，Insilico 臨床發展副總裁 Carol Satler 這麼說。這是一個漫長的過程。她對此感到擔憂，希望她做出了正確的選擇，聯繫了合適的醫生，排除了那些不會受益的人，並納入了那些可能受益的人，以觀察藥物能做什麼。當藥物進入試驗階段時，代表著十億美元和數百、甚至上千位科學家的十年心血。一個病人報名。然後是兩個。時間流逝。時間緩慢爬行。「計時器總是運轉的，」Satler 說。「非常昂貴。」
去年底，Recursion 完成對 Exscientia 的收購後不久，來自兩家公司的 300 多位藥物研發人員聚集在倫敦的一個活動空間。
燈光粉紅色的會議廳裡充斥著關於 Recursion 首席科學官幾天前宣布的消息。由 Exscientia 開發的分子 REC-617 已被提供給 18 位對其他治療方法失去反應的晚期癌症患者。這個第一階段臨床試驗的設計目的是為了觀察患者是否能耐受藥物候選物，以及它是否有任何效果。其中一位患者——一位卵巢癌反覆發作的女性——讓所有人感到驚訝：她活了下來。她在接受治療六個月後仍然活著。由於試驗是雙盲的，Recursion 或 Exscientia 的任何人都不知這位女性是誰，也不知道她今天是否還在世。但在那個房間裡，她似乎散發著生命力。
動畫：Balarama Heller
這項公告還包含另一個值得注意的細節。由於 Exscientia 使用 AI 來縮小候選分子數量，在任何分子被製造出來之前，最終製造和測試的數量不是數千個，而只有 136 個。（Ray 的 MALT1 抑制劑僅製造了 344 種，這也是傳統方法中數量的一小部分。）Recursion 的共同創辦人兼執行長 Chris Gibson 強調了這一點。
在向聚集人群的演講中，他強調了在時間和資源方面的節省。根據邏輯來看，透過更快地失敗——透過運用AI不僅僅是發明新的分子，而且是事先排除大部分分子——或許可以降低這個極其昂貴過程的初步階段成本。
在中心的接待大廳，一個由Recursion的首席醫療官David Mauro、Exscientia的藥物化學家Jakub Flug以及少數幾位人士組成的討論小組站在一圈。員工們正在進行一場大型的盲人約會。他們正在與從未見過的面孔會面，分享自己的故事，試圖了解彼此如何協調合作。他們輪流自我介紹並說明他們選擇加入這些公司的原因。一個人說：「我來這裡只是為了享受樂趣。」另一個人說：「我來這裡是因為我厭倦了做一些我不再相信的事情。」另一個人說：「我來這裡是因為我想要真正將藥物推向市場。」大家對此點頭表示認同。
在地下室的房間裡，Gibson也在思考未來。他的希望是Recursion正在為整個行業的藥物研發奠定基礎，從已經進入臨床試驗的八種藥物以及後續的少量藥物（處於前臨床階段）開始。「如果我們做得對，如果我們正在建立一個學習系統，那麼接下來的10種藥物將有更高的成功機率。接下來的10種藥物，同樣有更高的成功機率。我們會持續精進這個系統，」他說。
我問他關於他去年夏天所做的聲明，即很快會有關於10多個候選藥物的資訊。他表示，這個關鍵性的數量，以及大量資訊公諸於世，是一個經過計算的目標：「如果大約90%的藥物會失敗，那麼Recursion需要展示約10個不同專案的結果，才能確認他們是否在做他們期望的事情。」“歸根結底，大家會根據前10種藥物來評價我們，” Gibson說。“這已經足夠大的樣本量了。” 換句話說，這足以證明這種方法的能力。
Recursion在英國牛津的實驗室內。 圖片授權：Recursion
去年底的一個寒冷早晨，我前去參觀Recursion的一台發現引擎。自動化總監Patrick Collins和藥理學主要科學家Su Jerwood帶我進入一個小超市大小的房間，裡面有排成一排的機器，被強化玻璃展示櫃包圍著。像光環一樣的白色燈具懸掛在它們上方。「我們在這邊有生物學，另一邊有化學，」Collins說。一條磁力鐵路穿梭於機器之間，將吸管機器人連接到培養箱。 “這是一個關於設計、製造、測試、學習、循環的過程，” Collins說。他指著瓶子和粉末的展示櫃，「所有構建塊、試劑等等。」人類負責為機器補充物資。
Jerwood解釋說，這些機器會分配從原始原子創造出來的分子，這些分子已經在虛擬空間中被AI系統測試和探索過。候選藥物滴落在細胞盤上，系統評估它們的效果。這是一個新事物，還有一些需要完善的地方。自動化過程的某些部分仍然需要人類來推進。
Collins 說，Recursion 正在研究如何優化資訊往返 AI 的流程。但當它運作時，科學家們將會在螢幕上看到數千項測試的結果。這個自動化系統已經運作約一年，所以它並未參與製作目前在臨床試驗中的候選藥物，但它正在協助開發未來的藥物。
\n\n 當我觀察到他們那間潔淨無瑕的實驗室裡的機器時，我不禁思考，現在，要成為一位熱愛思考分子、熱愛製作分子、從理解它們的工作原理中獲得快樂的人，究竟代表什麼。我向 Collins 提問了。他回想起了第一次親手結晶蛋白質，第一次看到藥物分子緊緊依附在它上面的那一刻。 “我被它深深吸引，一輩子都無法擺脫，” 他說。那些傳統工具仍然有其價值。但或許它不在這裡，因為這裡的重點是盡快將有效藥物送入臨床階段。“我們都在試著思考病患，” Collins 說。
\n\n Jerwood 給出了她的答案：「我總是渴望新的事物。」站在自動化實驗室上方時，她想像著化學領域中那些尚未有人踏足的區域，那些隱藏在未知過程背後的結構和反應。太陽正緩慢地從地平線上升起。她想到這些機器可能會做的事情，以及她將不再能做到的事情。“這取決於未被探索的空間，對吧？因為這樣我才有時間去探索那個空間，” 她說。“我會有時間去冒險。”
\n\n 然而，對於一些製藥研究人員來說，AI 的潛力超越了突破科學界限，甚至超越了治療疾病。Insilico 的執行長兼共同創辦人 Alex Zhavoronkov 說，該公司偏好那些與疾病和衰老都有關的目標。例如，他們針對特發性肺纖維症的藥物候選者，旨在透過抑制某些生物路徑來預防肺部纖維化，但同時也可能減緩健康細胞的衰老。Zhavoronkov 希望能夠以更快速、更便宜的方式將新藥送入臨床，同時也發掘新的治療與衰老相關疾病和衰退的方法。
\n\n 當我與 Zhavoronkov 談話時，他正身在中國重慶的跨部門研討會上。“20 年後，我就要 66 歲了，” 他說。“我看到我父親…”
當他 66 歲時，情況並不好。他坦率地談到自己對期望值很高，以及對在一個速度並非總是唾手可得的產業中追求速度的渴望。他給我看一個位於中國蘇州（Suzhou）的自動化實驗室的影片。「我們在 Covid 期間蓋的，」他說，解釋說參與這個專案的一些實驗室科學家為了讓它運作起來，幾乎不眠不休，在實驗室裡睡覺。
這個設置帶有一種模糊的科幻感，以及 Zhavoronkov 獨特的務實主義。Zhavoronkov 的手臂上有疤痕，那是他移除皮膚以製造誘導多功能幹細胞（induced pluripotent stem cells）的痕跡，這些幹細胞可以被重新編程來生長成許多不同類型的組織。「如果你想購買我的 IPSC，打電話給我們，我們會寄給你，」他說。「你在公共領域提供的資料越多，當你生病時，特別是罹患癌症時，獲得真正有效治療的機會就越高。」
在實驗室影片中，鏡頭滑過一條黑色走廊，然後穿過一個前室，經過一面玻璃牆。如果背後正在進行的工作是機密，這面玻璃可以調暗。玻璃牆後面是裝載著試劑和細胞的機器，這些機器有手臂可以移動組件。人類很少需要。
動畫：Balarama Heller
稍晚，以某種形式，AI 工具將會成為藥物發現的標準，Derek Lowe，一位藥物化學家兼部落客推測道。他把自己稱為短期悲觀者，長期樂觀者。這件事在業界反覆發生：新的策略出現，乘著炒作的浪潮，然後跌宕起伏。然後其中一些，以某種形式，再次崛起，並悄悄地成為常態的一部分。目前，大型製藥公司——藥物發現的巨擘——已經開始建立自己的 AI 相關研究團隊。Recursion 正在探索 AI 的用途，不僅僅是發想和測試新的分子，還包括尋找試驗參與者，加速最後、最昂貴的上市步驟。
這場轉變並不會沒有犧牲者。「這些技術，無論是自動化部分還是軟體，都將越來越多地讓某些事情歸類於‘人類不進行這種繁瑣工作’的範疇，」Lowe 說。「大量由人類化學家擔任的工作將會消失。」
存在主義。Lowe 說：「懂得使用機器的人將取代那些不會使用機器的人。」就連 Peter Ray 也覺得現在用「藥物化學家」來形容他已經不準確了。「我變成什麼了，」他沉思道，「老實說，我不知道該怎麼稱呼。」
\n\n自倫敦那場相親之後的幾個月，Recursion 宣布了兩項藥物候選藥進入臨床試驗階段，分別是 MALT1 抑制劑和一種針對肺癌的分子。一種針對消化系統疾病的藥物已經在進行試驗。Insilico 正努力推進其特發性肺纖維化藥物進入第三階段試驗，Carol Satler 正在致電醫生。牌面一張張地被翻開。Ray 有時候會到他在蘇格蘭鄧迪附近Neighborhood 跑步，然後想著他的母親。
\n\nGibson 反思了 Recursion 所玩的長遠策略。以及它帶來的緊迫感。是的，他們想改變世界。而且就他個人而言，他覺得這來得太晚了。「這裡有很多人的親人或多親人死於某種疾病，」他說。「他們很生氣。他們在這裡，因為他們想對那個家庭成員、朋友或孩子沒有機會報仇。」計時器正在滴答作響，計算著藥物通過試驗的天數，而每個人都在等待結果。
\n\n時間是我們所有人都在耗盡的資源。有些人比其他人更快。如果您對這篇文章有任何想法，請告訴我們。請將來信寄至 [email protected]。
\n\n這篇文章由 calibre 從 https://www.wired.com/story/artificialintelligence-drug-discovery/ 下載。 | Section menu | Main menu |